Orientamenti Commissione contenuto / struttura della sintesi della relazione sull'indagine clinica (2023/C 163/06)
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Orientamenti Commissione contenuto / struttura della sintesi della relazione sull'indagine clinica
ID 20590 | 15.10.2023
Orientamenti della Commissione relativi al contenuto e alla struttura della sintesi della relazione sull'indagine clinica (2023/C 163/06)
(GU C 163/7 del 8.5.2023)
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Il presente documento è inteso a fornire orientamenti della Commissione, conformemente all'articolo 77, paragrafo 6, del regolamento (UE) 2017/745 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 5 aprile 2017, relativo ai dispositivi medici (di seguito: «regolamento MDR») per quanto riguarda il contenuto e la struttura della sintesi della relazione sull'indagine clinica.
I presenti orientamenti mirano a garantire che la sintesi della relazione sull'indagine clinica presenti informazioni sulla progettazione, sullo svolgimento, sull'analisi e sui risultati dell'indagine clinica in termini e in un formato facilmente comprensibili per l'utilizzatore previsto del dispositivo medico1. A norma dell'articolo 77, paragrafo 5, del regolamento MDR, lo sponsor di un'indagine clinica presenta una relazione sull'indagine clinica entro un anno dalla fine dell'indagine clinica o entro tre mesi dalla conclusione anticipata; tale relazione è corredata di una sintesi.
I requisiti minimi relativi alla relazione sull'indagine clinica sono delineati nell'allegato XV, capo III, punto 7, del regolamento MDR. L'allegato XV, capo III, punto 7, del regolamento MDR delinea anche gli elementi che la sintesi dovrà comprendere, vale a dire:
- il titolo dell'indagine clinica;
- lo scopo dell'indagine clinica;
- la descrizione dell'indagine, il progetto di indagine e i metodi utilizzati;
- i risultati dell'indagine;
- la conclusione dell'indagine.
Conformemente all'articolo 77, paragrafo 5, del regolamento MDR, la relazione e la sintesi sono presentate agli Stati membri in cui l'indagine clinica è stata condotta mediante il sistema elettronico di cui all'articolo 73 di detto regolamento. Conformemente all'articolo 77, paragrafo 7, del regolamento MDR, la relazione e la sintesi diventano pubblicamente accessibili attraverso il sistema elettronico di cui all'articolo 73 di detto regolamento al più tardi quando il dispositivo è registrato ai sensi dell'articolo 29 del medesimo regolamento e prima che sia immesso sul mercato. In caso di conclusione anticipata o di interruzione temporanea, la sintesi e la relazione diventano pubblicamente accessibili immediatamente dopo la loro presentazione.
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Regolamento (UE) 2017/745
Articolo 2 Definizioni
45) «indagine clinica»: qualsiasi indagine sistematica cui partecipano uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza o le prestazioni di un dispositivo;
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49) «sponsor»: qualsiasi persona, società, istituzione oppure organizzazione che si assume la responsabilità di avviare, gestire e curare il finanziamento dell'indagine clinica;
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Articolo 77 Informazioni da parte dello sponsor al termine di un'indagine clinica o in caso di interruzione temporanea o di conclusione anticipata
1. Qualora lo sponsor abbia temporaneamente interrotto un'indagine clinica o l'abbia conclusa anticipatamente, informa entro 15 giorni, mediante il sistema elettronico di cui all'articolo 73, dell'interruzione temporanea o della conclusione anticipata lo Stato membro in cui tale indagine clinica è stata interrotta temporaneamente o conclusa anticipatamente, fornendo una giustificazione. Qualora lo sponsor abbia temporaneamente interrotto un'indagine clinica o l'abbia conclusa anticipatamente per motivi di sicurezza, ne informa entro 24 ore tutti gli Stati membri in cui tale indagine clinica è condotta.
2. La fine di un'indagine clinica è considerata coincidere con l'ultima visita dell'ultimo soggetto, a meno che nel piano di indagine clinica non sia indicato un altro momento a tale fine.
3. Lo sponsor notifica a ogni Stato membro in cui si stava svolgendo un'indagine clinica la fine di tale indagine clinica in tale Stato membro. Detta notifica è effettuata entro 15 giorni dalla conclusione dell'indagine clinica associata a tale Stato membro.
4. Se un'indagine è condotta in più Stati membri, lo sponsor notifica a tutti gli Stati membri in cui tale indagine clinica era condotta la fine dell'indagine clinica in tutti gli Stati membri. Tale notifica è effettuata entro 15 giorni dalla fine dell'indagine clinica.
5. Indipendentemente dall'esito dell'indagine clinica, entro un anno dalla fine dell'indagine clinica o entro tre mesi dalla conclusione anticipata o dall'interruzione temporanea, lo sponsor presenta agli Stati membri in cui un'indagine clinica era condotta una relazione sull'indagine clinica di cui all'allegato XV, capo I, punto 2.8 e capo III, punto 7.
La relazione sull'indagine clinica è corredata di una sintesi presentata in termini facilmente comprensibili all'utilizzatore previsto. Lo sponsor trasmette la relazione e la sintesi mediante il sistema elettronico di cui all'articolo 73.
Qualora, per motivi scientifici, non sia possibile presentare la relazione sull'indagine clinica entro un anno dalla fine dell'indagine, tale relazione è presentata non appena sia disponibile. In tal caso il piano di indagine clinica di cui all'allegato XV, capo II, punto 3, specifica quando si rendono disponibili i risultati dell'indagine clinica e fornisce una giustificazione al riguardo.
6. La Commissione pubblica orientamenti relativi al contenuto e alla struttura della sintesi della relazione sull'indagine clinica.
Inoltre la Commissione può pubblicare orientamenti relativi al formato e alla condivisione dei dati grezzi, qualora lo sponsor decida su base volontaria di condividere dati grezzi. Tali orientamenti possono utilizzare quale base, e ove possibile adeguare, gli orientamenti esistenti per la condivisione dei dati grezzi nel campo delle indagini cliniche.
7. La sintesi e la relazione dell'indagine clinica di cui al paragrafo 5 del presente articolo diventano pubblicamente accessibili attraverso il sistema elettronico di cui all'articolo 73 al più tardi quando il dispositivo è registrato ai sensi dell'articolo 29 e prima che sia immesso sul mercato. In caso di conclusione anticipata o di interruzione temporanea, la sintesi e la relazione diventano pubblicamente accessibili immediatamente dopo la loro presentazione.
Se il dispositivo non è registrato ai sensi dell'articolo 29 entro un anno dall'inserimento della sintesi e della relazione nel sistema elettronico ai sensi del paragrafo 5 del presente articolo, esse diventano pubblicamente accessibili in tale momento.
A. Indagini cliniche con dispositivi non marcati CE
Nel Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici un’indagine clinica è definita come “qualsiasi indagine sistematica cui partecipano uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza o le prestazioni di un dispositivo” (art 2, punto 45).
Un’indagine clinica viene promossa da uno sponsor, ossia da un individuo, una società, un’istituzione o un’organizzazione che assume su di sé le responsabilità dell’avvio e della gestione dell’indagine, curandone il finanziamento (art 2, punto 49 Regolamento (UE) 2017/745).
L'autorizzazione del Ministero
Per i dispositivi medici che non recano la marcatura CE, oppure recano la marcatura CE per una destinazione d’uso diversa da quella che si vuole valutare, le indagini cliniche pianificate e avviate per condurre la valutazione clinica necessaria ai fini della valutazione della conformità CE richiedono la presentazione di una domanda al Ministero della Salute prima dell’avvio dell’indagine (art. 70 Regolamento UE 2017/45).
Il Ministero della Salute ha innanzitutto il compito di verificare che l'indagine rientri nell'ambito di applicazione del Regolamento e che la domanda sia completa (fase di validazione): al fine di poter rilasciare la convalida della domanda il Ministero può richiedere allo sponsor informazioni supplementari.
Per la completezza della domanda, e quindi per la sua convalida, è necessario che sia disponibile il parere favorevole di un Comitato etico che si possa considerare valido in tutto il territorio nazionale.
Dispositivi medici di classe III oppure invasivi di classe IIa o IIb
Per i dispositivi medici aventi classi di rischio più alta (di classe III oppure invasivi di classe IIa o IIb) è necessaria l’autorizzazione del Ministero, che viene rilasciata, a seguito di ampia valutazione tecnico-scientifica, di norma entro 45 giorni dalla convalida. Tale termine può essere esteso di 20 giorni per la necessità di consultare esperti. La scadenza della valutazione può essere sospesa per il periodo necessario ad acquisire dallo sponsor chiarimenti e integrazioni.
Dispositivi medici di classe I e di classe IIa e IIb non invasivi
Per i dispositivi di classe I e per dispositivi non invasivi di classe IIa e IIb le indagini possono iniziare 30 giorni dopo la data di convalida della domanda, a meno che il Ministero della Salute non comunichi che la domanda è stata respinta per ragioni di tutela della salute pubblica, della sicurezza o della salute dei soggetti o degli utilizzatori.
Una volta avviata l’indagine clinica, lo sponsor è tenuto a notificare le modifiche sostanziali al piano di indagine e a svolgere attività di registrazione e segnalazione degli eventi avversi, nonché a comunicare al Ministero della Salute il termine dell’indagine o eventuali casi di interruzione temporanea o di conclusione anticipata.
B. Indagini cliniche con dispositivi marcati CE
I dispositivi medici recanti la marcatura CE sono soggetti a valutazioni della loro conformità CE ulteriori rispetto a quella iniziale, per la conferma della sicurezza e delle prestazioni nel corso di tutta la vita prevista.
Il Follow up Clinico Post Commercializzazione
Il Regolamento UE 2017/745 richiede infatti un processo continuo di aggiornamento della Valutazione Clinica, definito Follow up Clinico Post Commercializzazione o, più semplicemente, PMCF (Post Market Clinical Follow up).
Nella realizzazione del PMCF il fabbricante raccoglie e valuta in modo proattivo i dati clinici relativi all'impiego dei dispositivi nei limiti della destinazione d'uso indicata nel procedimento di valutazione della conformità, al fine di assicurare l'immutata accettabilità dei rischi identificati e di rilevare rischi emergenti sulla base di elementi fattuali.
Il Follow up Clinico Post Commercializzazione è documentato in un Piano PMCF, che specifica i metodi e le procedure per raccogliere e valutare i dati clinici utili al rinnovo delle dichiarazioni di conformità CE e dei certificati CE. Tra le possibili forme di reperimento dei dati la più importante è costituita dalle indagini cliniche pianificate e avviate per la rivalutazione della conformità (indagini PMCF).
Modalità di comunicazione delle indagini PMCF
Il Regolamento, nel trattare le indagini PMCF (art. 74), distingue al loro interno quelle indagini PMCF che prevedono procedure supplementari invasive o gravose rispetto alle normali condizioni di utilizzazione, perché l’introduzione di tali procedure per fini di valutazione clinica comporta che la notifica dell’indagine sia effettuata almeno 30 giorni prima del suo inizio.
Il Regolamento non si esprime invece in maniera netta sulla comunicazione delle indagini PMCF che non comportano procedure supplementari invasive o gravose. Non vengono indicate infatti né procedure né tempistiche e viene anche specificato che per le indagini PMCF si applicano solo alcune delle disposizioni relative alle indagini cliniche nella loro generalità.
In particolare, viene esclusa la necessità di un’autorizzazione, e quindi l’avvio è condizionato solo all’acquisizione di un parere positivo valido a livello nazionale espresso da un Comitato etico, e non viene esplicitamente richiesta una domanda o una notifica nella quale siano fornite informazioni analoghe a quelle richieste per i dispositivi privi di marcatura.
Il fatto che nel Regolamento le indicazioni procedurali specifiche siano limitate alle sole indagini PMCF con procedure supplementari invasive o gravose ha lasciato spazio a interpretazioni diverse.
Per certi aspetti si potrebbe intendere che tutte le indagini PMCF ricadano sotto alcune previsioni riferite alle indagini cliniche in generale (in particolare quelle sulle dell’art. 70 sulla domanda), per altri versi è possibile ricondurre le PMCF senza procedure supplementari invasive o gravose all’insieme delle indagini cliniche che non hanno scopo di dimostrazione della conformità (art. 82), rinviando quindi le procedure di comunicazione a eventuali disposizioni nazionali.
Poiché una interpretazione condivisa a livello europeo delle modalità di comunicazione delle indagini PMCF sarà effettiva solo con la piena operatività della banca dati europea EUDAMED, e fino a quel momento saranno utilizzate le procedure amministrative nazionali, il Ministero della Salute ha coniugato l’intento del Regolamento di registrare e comunicare ogni indagine clinica in una banca dati accessibile al pubblico con la disponibilità di un database nazionale, nel quale è previsto che siano registrate le indagini PMCF sino a quando non sarà possibile utilizzare la banca dati europea.
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